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【摘要】 目的 采用湿法制粒制备阿齐沙坦胃漂浮缓释片，并对其进行释放度评价。方法 以释放度为考察指标，采用单因素试验考察处方中HPMC的规格及用量、碳酸氢钠的用量及低取代羟丙基纤维素的用量。对所制片剂进行影响因素( 高温、强光、高湿) 考察。 结果 最佳处方HPMCK100M的用量110mg/片、碳酸氢钠的用量200 mg/片及低取代羟丙基纤维素的用量100 mg/片。释放度平均为88.2%，持漂时间为7.5h。影响因素试验中片剂的稳定性均较好。结论 各考察指标均符合规定，该处方工艺可靠。
【关键词】 阿齐沙坦 胃漂浮缓释片 制备 体外释放
【ABSTRACT】 OBJECTIVE Azilsartan Floating Sustained Release Tablets were prepared by granulation method, and the in vitro release was studied.METHODS The formulation of Azilsartan Floating Sustained Tablets was optimized by One-factor experimental design using the in vitro release as the main evaluation parameter.The amount of HPMCK100M, sodium bicarbonate and low-substituted hydroxypropyl cellulose were used as factors. The influencing factors(high temperature, high light, and high moisture)were investigated as well. RESULTS The optimized formulation of Azilsartan Floating Sustained Tablets was as follows: HPMCK100M 110mg/tablet, sodium bicarbonate 200 mg/tablet, and L-HPC 100 mg/tablet. The drug release was 88.2%, and floating time was 7.5h. In the influencing factor test, the tablets were stable. ConCLUSION Each index of the prescription of Azilsartan Floating Sustained Release Tablets meet requirements.The technology is stable and reliab1e.
【Key Words】 Azilsartan Floating Sustained Release Tablets Preparation In vitro release
阿齐沙坦是新一代选择性AT1亚型血管紧张素II受体拮抗剂(ARBs)类抗高血压药。它与血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类降压药物相比，具有平稳降压、不会引起干咳的优点。尽管已上市的有多个ARBs，但对于许多患者，仅抑制肾素-醛固酮系统(RAS)活性并不足以控制血压和降低心血管疾病及糖尿病的风险。研究显示，阿齐沙坦作为新一代双重功能ARBs，不仅拮抗血管紧张素II的1型受体(AT1受体)，还可能通过多种机制降低心血管疾病及糖尿病的风险[1,2]。2010年4月28日，日本武田制药公司(Takeda)完成了该药物三期临床试验。临床试验证明，本品具有较好疗效，且不良反应发生率较低，依从性较好的特点。胃漂浮滞留型缓释片[3]是一种特殊缓释制剂，口服后能漂浮于胃液之上,同时缓慢释药，从而延长了药物在胃内的滞留时间，使药物在胃及小肠上端的吸收率提高。目前尚未见阿齐沙坦胃漂浮缓释片的相关报道。本实验采用湿法制粒制备了阿齐沙坦胃漂浮缓释片, 并对其体外溶出度等制剂质量进行了初步评价。
1 材料
1.1 仪器
TDP型单冲压片机( 上海天凡药机制造厂);PYC-A型片剂硬度仪(上海黄海药检仪器厂);2RS-8G智能溶出试验仪(天津海益达科技有限公司);UV-2450紫外分光光度计(日本岛津公司)
1.2 试药
阿齐沙坦(浙江台州保隆化工有限公司);羟丙甲纤维素HPMC，MethocelK4M、K15M、K100M，上海卡乐康包衣技术有限公司);低取代羟丙基纤维素(L-HPC，安徽山河药用辅料有限公司);硬脂酸镁(湖南尔康制药股份有限公司);碳酸氢钠(湖北兴银河化学有限公司)。
2 方法和结果
2.1 制备工艺
将原料、HPMC、L-HPC及碳酸氢钠分别过100目筛，按等量递加法混匀，以80%乙醇溶液为粘合剂，采用30目筛制粒，60℃干燥4 h，整粒，加入及硬脂酸镁，混合均匀，压片，硬度控制在10-12 kg。
2.2 质量评价
测定波长的选择 精密称取原药适量，加0.1 mol·ml-1盐酸，以0.1 mol·ml-1盐酸为空白，于200-400 nm波长范围内扫描，在240 nm处有最大吸收峰，且辅料无干扰，故选择240 nm为紫外检测波长。
2.3 体外漂浮性能实验
采用中国药典2010年版附录XC第二法装置，将阿齐沙坦胃漂浮缓释片置37℃的0.1 mol·ml-1盐酸900 ml中，转速50 r·min-1观察缓释片起漂时间和持漂时间T。所制片剂均能在10 min内迅速起漂，持漂时间与处方有关，详见下文。
2.4 释放度试验
2.4.1 标准曲线 精密称取阿齐沙坦对照品10.51 mg，精密称定，置100 ml量瓶中，用0.1 mol·ml-1盐酸溶解并稀释至刻度，摇匀，作为溶液I。精密量取溶液I 2 ml、4 ml、5 ml、6 ml、7 ml，置100 ml量瓶中，用0.1 mol·ml-1盐酸稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录Ⅳ A)，在240 nm的波长处测定吸收度。以浓度C(µg·ml-1)为横坐标，以吸收度A为纵坐标，进行线性回归。试验结果见表1。
2.4.2 回收率 对照品溶液：精密称取阿齐沙坦对照品10.53 mg置100 ml量瓶中，加0.1 mol·ml-1盐酸适量，振摇使阿齐沙坦溶解，加0.1 mol·ml-1盐酸稀释至刻度，摇匀，精密量取续滤液5 ml，置100ml量瓶中，用0.1 mol·ml-1盐酸稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
2.4.3 供试品溶液 分别按处方量的80%、100%、120%，精密称取阿齐沙坦对照品约8.0 mg、10.0 mg、12.0 mg，每个浓度3份，共9份，分别置100 ml量瓶中，按处方加入辅料，加0.1 mol·ml-1盐酸适量，振摇使阿齐沙坦溶解，加0.1 mol·ml-1盐酸稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5 ml，置100 ml量瓶中，用0.1 mol·ml-1盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
分别取上述对照品溶液与供试品溶液，照分光光度法(中国药典2010年版二部附录Ⅳ A)在240 nm的波长处测定吸收度。计算回收率。试验结果见表1。
2.4.4 精密度 取线性关系试验项下浓度为5.255 µg·ml-1的溶液，作为供试品溶液，照分光光度法(中国药典2010年版二部附录Ⅳ A)在240 nm的波长处连续测定吸收度6次并记录，试验结果见表1。
2.4.5 溶液稳定性 取溶出度测定项下的溶液，分别于0、1、2、4、6小时按溶出度方法测定，考查溶液稳定性，结果表明，本法线性、精密度、回收率及溶液稳定性均良好。
2.4.6 测定方法 取本品，照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法)，转速50 r·min-1，以0.1 mol·ml-1盐酸900 mL为出介质，温度37℃。依法操作，定时取样(同时补充同温等量的相应介质)，精密量取续滤液5ml，置50ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀作为供试品溶液;另精密称取阿齐沙坦对照品适量，用0.1 mol·ml-1盐酸定量稀释制成每1ml中约含4μg的溶液。取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部 附录Ⅳ A)，在240nm波长处分别测定吸光度，分别计算不同时间的累积释放度。
2.5 不同因素对片剂体外释放和漂浮性能的影响
2.5.1 HPMC规格的选择 采用“2.1制备工艺”项下工艺制备片剂，分别考察以HPMCK4M(4000 mPa·s)、K15M(15000 mPa·s)、K100M(100000 mPa·s)为骨架材料对体外释放度的影响，用量均为110 mg/片，结果见图1。
图1 HPMC不同规格的影响 (n=3)
结果表明随着HPMC黏度增加，释药速度减慢，同时随着黏度的增加，加漂浮性能略有增强，为提高缓释和漂浮效果，选择规格为K100M为骨架材料。
2.5.2 HPMC K100M用量的选择 选择规格为K100M为骨架材料，分别考察90mg/片、110mg/片、 130mg/片不同用量对释放度的影响，结果见图2。
图2 HPMC K100M用量的影响 (n=3)
由以上结果可知，随着HPMCK100M用量增加，释药速度减慢，且 3个用量间存在显著性差异(P>0.05)。漂浮性能研究表明，当K100M用量增为110mg/片时持漂时间约为7.5 h，综合考虑制备过程控制HPMC K100M的用量110mg/片。
2.5.3 碳酸氢钠用量对释放的影响 分别将处方中碳酸氢钠用量调节为150mg/片，200mg/片，250mg/片，其它辅料和制备方法不变，比较片剂体外释药情况(图3)。
图3 碳酸氢钠用量对释放的影响(n=3)
结果表明，所选3个用量间有显著性差异(P>0.05)。漂浮性能研究表明，碳酸氢钠用量增大漂浮性能不断增强，所选3个用量间有显著性差异(P>0.05)，150mg/片持漂时间T为5.3 h，这可能是因为碳酸氢钠用量用量低时易耗竭的缘故。制备过程控制碳酸氢钠用量为200mg/片。
2.5.4 低取代羟丙基纤维素用量对释放的影响 分别将处方中低取代羟丙基纤维素用量调节为50mg/片，100mg/片，150mg/片，其它辅料和制备方法不变，比较片剂体外释药情况(见图4)。
图4 低取代羟丙基纤维素用量对释放的影响(n=3)
结果表明，低取代羟丙基纤维素用量增大会导致释药速度加快，制备过程控制低取代羟丙基纤维素用量为100mg/片。
2.5.5 片剂处方的确定
将上述处方按2.1所述压片，体外漂浮性能测定表明，约1min后片剂表面形成一层凝胶屏障，并保持片剂形状，漂浮于液面。随时间延长片剂体积逐渐增加，但仍保持片形完整，持漂时间为7.2 h。
3 影响因素试验
采用铝塑复合膜包装，将自制样品片直接放置于下述条件下：60 ℃(高温);相对湿度92.5%(高湿);照度4500 lx(强光)。分别于0、5、10 d取样，试验结果间表2。
表2 影响因素考察实验结果(n=3)
Tab2 Results of stability experiments of sample
光照、高温(60℃)及高湿(92.5%)试验结果表明，高温(60℃)及高湿(92.5%)5天、10天外观、释放度、含量基本没有变化，高温10天有关物质略有升高，光照试验各考察指标均为明显变化。因此为保证本品稳定性，采用双面铝塑复合膜包装。
4 讨论
本实验中湿法制粒压片，处方中使用的HPMC为亲水性骨架材料，遇水后可形成凝胶层起到缓释作用，而碳酸氢钠遇酸(胃液)能够迅速反应产生二氧化碳起到起漂作用，使药物保持在胃中缓慢释放。本处方中低取代羟丙基纤维素作为崩解剂，对促进片剂释放起到了良好调节作用。本实验所选用了传统工艺、成本较低，容易实现产业化生产。
参考文献
[1] Kathy Zaiken, PharmD, Judy W.M. Cheng etc. Azilsartan Medoxomil: A New Angiotensin Receptor Blocker. Clinical Therapeutics,2011,33(11):1577-1589
[2] Keiji Kusumoto, Hideki Igata, Mami Ojima etc. Antihypertensive, insulin-sensitising and renoprotective effects of a novel, potent and long-acting angiotensin II type 1 receptor blocker, azilsartan medoxomil, in rat and dog models. European Journal of Pharmacology,2011,669(1-3):84-93
[3] 杨训, 胡连栋. 盐酸环丙沙星胃漂浮缓释片的制备及体外释放. 中国医药业杂志，2007，38(11):776-779
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