喜树碱是从我国特有的珙桐科植物喜树中分离得到的具有很强抗癌活性的天然化合物。其有效的抗癌能力及独特的抗癌作用机理引起科学界的极大兴趣。但是因为其水溶性差、副作用大等因素 , 使其临床应用受到限制。所以针对喜树碱的分子修饰及剂型的改造是研究的热点。本文针对喜树碱的作用机理、分子修饰及剂型研究等做了概述。
1作用机理
目前相对来说 , 无论是临床还是处在研究阶段的抗癌药物 , 作为哺乳动物异构酶Ⅱ型毒素的药物较多 , 只有极少数的药物作为拓扑异构酶Ⅰ型毒素。其中喜树碱及其类似物是研究最为广泛的拓扑异构酶Ⅰ型毒素。DNA 拓扑异构酶有两类 , 拓扑异构酶Ⅰ是与双链 DNA 解旋有关的酶 , 它的作用是暂时切断一条 DNA 链 , 形成拓扑异构酶Ⅰ -DNA 共价中间物而松弛化超螺旋 DNA, 然后再将切断的单链 DNA 连接起来 , 不需要任何辅助因子。研究表明喜树碱类药物能阻断拓扑异构酶Ⅰ的修复作用 , 从而起到抗癌效果。
2 分子修饰
喜树碱为五环结构 , 由共轭吡啶环、吡咯喹啉环和六元羟基内酯环组成 , 其中 20(S)-2- 羟基、E 环的 -2- 羟基内酯和 D 环的氢化吡啶酮是保持活性的必要结构。喜树碱的分子改造是在保持这些必需活性基团存在的前提下进行结构修饰而得 , 且大多是在 C7、C9、C10 位进行基团修饰 , 以增加喜树碱的稳定性及改善药物的溶解性。研究人员对不同位点结构修饰的喜树碱新衍生物内酯环稳定性进行研究后发现 ：在 10 位与 20 位引入含氮杂环修饰喜树碱均能显著提高其内酯环的稳定性 , 在所连接的取代基团中 , 以吡唑和羟基修饰后的喜树碱内酯环最为稳定 , 且不受取代位置影响 , 这与药效学考察结果一致 , 药效学研究显示这两个取代基所得到的化合物抗肿瘤效果良好 , 所测定其他取代基修饰的喜树碱衍生物内酯环也较稳定 , 但在水解过程中可能会受到取代位置的影响 , 从而得到不同的水解产物。总之 , 无论在 10 位还是20 位修饰的喜树碱衍生物均能有效提高内酯环的稳定性。
3喜树碱类药物的剂型
3. 1纳米乳 纳米乳是一种新型药物传递系统 , 它能够提高药物的水溶性 , 使药物在体内更加稳定 , 同时降低药物毒副作用 , 并且在缓、控释和基因传输等方面有着广泛的应用。
3. 2脂质体 脂质体作为喜树碱的载体 , 可减少喜树碱与癌细胞之间的阻力、提高喜树碱被细胞的摄取量、减少药物耐药、降低药物使用剂量、减少毒性和不良反应的发生。
3. 3脂质纳米粒 固体脂质纳米粒、半固体脂质纳米粒、包衣脂质纳米粒为现在常见的脂质纳米粒。
3. 4固体分散体 将喜树碱制成固体分散体 , 使其分子结构不易破坏 , 增加药物的溶解度和溶出速率 , 同时提高了口服生物利用度。
3. 5毫微粒 毫微粒载药系统肝趋向性良好 , 能够起到药物缓释作用 , 维持药物在肿瘤部位的浓度、延长药物与肿瘤作用的时间 , 特别适合用于代谢过快的抗癌药物。
4展望
我国是喜树碱的产地 , 西南省、市盛产含喜树碱的植物 ,并且从喜树嫩叶中提取喜树碱技术日渐成熟。所以充分发挥天然资源优势 , 开发具有自主知识产权的新型喜树碱类抗癌药物 , 对开发西部、发展一类新药、治疗肿瘤疾病有等多重意义。
