1 已上市截短侧耳素类药物的发展
20世纪90年代,随着抗生素的大量使用甚至滥用,耐药性的发展与扩大让人们意识到该问题对人类社会的威胁,其中革兰阳性菌耐药最为严重已经成为临床治疗细菌感染的重大难题之一,严重危害着人类的健康。
截短侧耳素是由高等真菌产生的一种代谢产物,具有特殊的骈合5-6-8三环的一种三环二萜化合物,在1951年由Kavanagh等人提取、分离以及进行了初步的结构确证。后续研究证明,截短侧耳素对革兰阳性菌和支原体都具有强的抗菌活性。山道士研究组经过研究发现,截短侧耳素的C14位修饰为乙醇酸衍生物后具有良好的抗菌活性,对这一类型化合物进行进一步结构修饰后得到了泰妙菌素,临床上主要将其用于猪肺炎支原体感染的治疗。1999年沃尼妙林被发现具有更好的抗菌活性,于是其作为截短侧耳素半合成衍生物中第2个兽药上市。2007年4月,葛兰素史克公司的瑞他莫林软膏由美国食品药品监督局批准上市,可以用于金黄色葡萄球菌和酿脓链球菌感染引起的脓疱性皮炎的治疗,是FDA在近二十年内首批批准上市的新型局部应用抗生素,已获得GB9722817、EP1452534和WO1999021855的授权。
2 截短侧耳素类衍生物领域专利申请态势
1.国内专利逐年申请情况
目前,对于我国来说,截短侧耳素类化合物的专利申请量逐年递增,申请人涉及国内外大型制药企业,技术内容涉及衍生物、制备方法、纯化方法、晶型或药物制剂等多个方面。有关这方面的初次申请出现在1992年,为进入中国国家阶段的PCT申请,国内申请人从2008年才开始陆续申请。从1992年至今,总计申请133件,申请量呈逐年上升趋势。在2007年申请量开始大幅的增长,专利质量也出现了明显提高,出现了众多涉及新的截短侧耳素类化合物的专利申请。这一技术领域的专利申请量正在稳步上升,可以预见将来这一领域企业之间的竞争也会相当的激烈。
国内申请人主要涉及科研院所和少数制药企业,说明我国的研发力量还是主要集中在大型科研机构,制药企业起步相对较晚,专利申请主要涉及制备方法,但申请量后来居上,说明我国制药企业正在进一步的完善知识产权保护体系,逐步加大专利保护的投入。而国外申请人主要集中在各大制药公司,申请量多并且主要涉及新化合物,由此反映出这些国家的企业非常重视知识产权的保护工作,对于中国市场的重视程度也可见一斑。国内专利申请量排名靠前的申请人依次为纳布里瓦治疗股份公司、江苏赛奥生化有限公司、生物化学有限公司、宁夏泰瑞制药股份有限公司、诺瓦提斯公司、中科院上药所和中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所。
2.国外专利逐年申请情况
国外专利在这方面的申请量远大于国内申请,最早的专利始于1965年,由BIOCHEMIE GMBH生物化学有限公司作为抗菌化合物申请。由1965年至今,总申请量累计315件。国外专利的申请人绝大部分为制药公司,并且主要由实力雄厚的大公司占据了绝大部分的申请量,鲜有高校等科研机构,技术内容也主要涉及新化合物的专利,也反映出国外企业科研实力雄厚,科技利用水平较高。国外专利申请量排名靠前的申请人依次为B I O C H E M I E G M B H 、SANDOZ AG、LILLY CO EL、SMITHKLINE BEECHAM PLC、NABRIVA THERAPEUTICS AG。
从以上分析可以看出,在截短侧耳素类抗生素这一技术领域,我国企业仍然有很大的发展空间,需要加强企业与高校之间的合作,将科研成果转化为实际应用。
