[摘要] 目的 研究儿童清肺糖浆的最佳生产工艺条件。 方法 对剂型选择、提取工艺路线及制剂工艺技术等方面进行考察。 结果 儿童清肺糖浆的最佳生产工艺条件为取处方量橘红、炒紫苏子、紫苏叶、薄荷、前胡、石菖蒲等6味药加12倍量水浸泡3 h后，用水蒸气蒸馏法提取3 h，收集挥发油，药液滤过，备用。其余黄芩等16味药加8倍量水提取3次，每次1 h，药液滤过。全部药液合并后，减压浓缩至相对密度1.03～1.05（40～50℃），放冷，滤过。滤液加入蔗糖600 g，山梨酸钾2 g，对羟基苯甲酸乙酯0.2 g，加热搅拌使溶解，煮沸30 min，放冷，滤过。取挥发油用少量乙醇溶解后加入滤液中，充分搅拌，加入纯化水至1000 ml，搅拌均匀，分装成瓶，即得。 结论 优选的儿童清肺糖浆生产工艺，既保证了产品质量，又适合儿童服用，并降低了生产成本，适合于工业化大生产。
[关键词] 清肺糖浆；正交试验；生产工艺；儿童
[中图分类号] R461 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）02（b）-0007-04
Study on preparation technology of Children technology research
GUO Jin-jia1，2 DANG Xiao-wei3 LI Jun1，2 ZHANG Guang-xing1
1.Jingfukang Pharmaceutical Group Company Limited，Hebei Province，Chengde 067000，China；2.The New Excipients of Traditional Chinese Medicine Engineering Research Center of Hebei，Hebei Province，Chengde 067000，China；3.Chengde Nursing Vacationgnal College，Hebei Province，Chengde 067000，China
[Abstract] Objective To study on optimum technological conditions for Clearing Lung Syrup for children. Methods The extraction technology， preparation sel
[Key words] Clearing Lung Syrup；Extraction technology；Production process；Children
儿童清肺糖浆系儿童清肺丸改剂型品种，儿童清肺丸为《中国药典》一部收载品种，由麻黄、炒苦杏仁、石膏、甘草、蜜桑白皮等22味中药组成，具有清肺、解表、化痰、止嗽之功效[1]。现代药理研究表明，儿童清肺丸具有抑菌、解热、抗炎、镇咳、化痰的药理作用[2]。原丸剂剂型为全部药材细粉直接入药，有效成分释放慢，生物利用度低，且味苦、辛辣，入口难咽，使儿童难以接受。儿童清肺糖浆是在原剂型的基础上，经合理的提取纯化工艺，制成糖浆剂剂型，具有口感好、见效快、生物利用度高等特点，儿童服用方便，易于接受。因此，研究儿童清肺糖浆的工艺生产路线具有一定的应用价值。
1 仪器与试药
多功能提取机（武汉制药机械有限公司），高效液相色谱仪SPD-M10AVP（日本岛津公司生产），黄芩苷对照品（中国药品生物制品检定所，批号：110715-200212），麻黄、炒苦杏仁、石膏等药材由颈复康药业集团有限公司提供，均由颈复康药业集团有限公司王春民总工程师鉴定，符合《中国药典》2010年版一部有关规定，水为二次蒸馏水，其余试剂均为分析纯。
2 方法与结果
2.1 提取工艺的研究
儿童清肺糖浆中既有水溶性成分又有挥发性成分，为了更好地发挥其药性成分，将本方中橘红、薄荷、前胡等6味药材先行提取挥发油，黄芩、麻黄、浙贝母、炒苦杏仁等16味药材水提，水提液与橘红、薄荷等提取挥发油后的水溶液合并，浓缩、过滤后加提取的挥发油制成糖浆剂。
2.1.1 挥发油提取工艺的筛选 根据文献资料[3-7]，橘红、薄荷、前胡等药材含有较多的挥发油，且挥发性成分具有良好的抗炎、解热等药理作用，故应进行挥发油的提取。根据预实验结果，本方中挥发油可用水蒸气蒸馏法合并提取。水蒸气蒸馏法提取挥发油的主要影响因素为蒸馏时间，可按照《中国药典》2010年版一部附录ⅩD挥发油测定方法进行蒸馏提取。
2.1.2 吸水率考察 分别称取橘红120 g、炒紫苏子80 g、紫苏叶80 g、薄荷120 g、前胡80 g、石菖蒲120 g等6味药（处方量10倍，共600 g），加水6000 ml浸泡，隔一段时间观察浸透的程度，至全部透心时，测得时间为3 h，吸水率为284%。
2.1.3 加水量考察 分别称取橘红120 g、炒紫苏子80 g、紫苏叶80 g、薄荷120 g、前胡80 g、石菖蒲120 g等6味药（处方量10倍，共600 g，共4份），以收油量为指标，加不同量水，浸泡3 h后，水蒸气蒸馏提取挥发油至不再增加为止[2]。结果表明，加12倍量水时，提取的挥发油最多（表1）。
表1 加水量与收油量考察结果
2.1.4 提油时间考察 称取橘红120 g、炒紫苏子80 g、紫苏叶80 g、薄荷120 g、前胡80 g、石菖蒲120 g等6味药（处方量10倍，共600 g），加12倍量水（即7200 ml），浸泡3 h，提取挥发油[1]，读取不同时间的挥发油收得量。结果表明，提取时间3～6 h间，挥发油量无变化，因此挥发油提取时间确定为3 h（表2）。
表2 提取时间与收油量考察结果
2.1.5 验证试验 根据以上单因素考察结果表明，橘红、炒紫苏子、紫苏叶、薄荷、前胡、石菖蒲等6味药挥发油提取的最佳条件为：加12倍量水，浸泡3 h，水蒸气蒸馏提取3 h。据所筛选的最佳工艺条件，验证三批，收油量分别为4.42、4.55和4.46 ml，平均收油量为4.48 ml，说明所考察的工艺条件合理、稳定、可行。
2.2 水提工艺研究
根据麻黄、炒苦杏仁、黄芩、板蓝根、法半夏等16味药中主要有效成分的理化性质和药理作用，参考《中国药典》2010年版一部“儿童清肺丸”【含量测定】项下测定的指标成分，以黄芩苷的转移率作为评价指标选取加水倍量（A）、提取时间（B）、提取次数（C）作为考察的3个因素，每个因素选3个水平设计正交试验方案，进行综合评价，筛选最佳工艺（表3）。
表3 因素水平表
2.2.1 正交试验用黄芩药材的含量测定 采用《中国药典》2010年版一部黄芩药材中黄芩苷测定方法检测[1]，检测到实验用黄芩药材中黄芩苷的含量为9.408%。
2.2.2 水提取物中黄芩苷的含量测定方法 采用《中国药典》2010年版一部黄芩药材中黄芩苷测定方法检测[1]水提取物中黄芩苷的含量。
2.2.3 正交试验样品制备 根据所制订的因素水平表，准确称取黄芩药材40 g（处方量的2.5倍），其他15味药材按处方比例进行称取（每份418 g），按正交试验表实施试验，沸腾后开始计时，加热完毕，趁热滤过，滤液收集，滤渣加入相应溶剂继续提取，直至试验结束。
2.2.4 正交试验结果 正文试验结果见表4，方差分析结果见表5。其中黄芩苷转移率（%）=水提取物中黄芩苷含量/药材中黄芩苷含量×100%。
由表4中极差R值大小显示，以黄芩苷转移率作为评价指标时，各因素作用主次为C>A>B；表5中方差结果表明，C因素的影响显著（P〈0.05），以A3B1C3组合为佳。 由直观分析可以看出，K3A>K2A>K1A，故因素A中3水平为最佳；K3C>K2C>K1C，故因素C中3水平为最佳。另外由极差分析结果可以看出：RC>RA>RB，因素C是影响试验结果的最主要因素，其次是因素A，最后是B因素。加水倍数8倍与16倍，测得黄芩苷转移率结果很相近，从节省成本计，选用加水倍数8倍较为合适，最终决定的提取工艺为8倍量水提取3次，每次1 h。
表4 正交试验结果表
表5 方差分析表
F0.01（2，2）=99；F0.05（2，2）=19
2.2.5 验证试验 为确定该工艺的优劣和稳定性，据所筛选的最佳工艺条件，验证三批，黄芩苷转移率分别为85.84%、85.7%、86.09%，平均为85.88%。说明正交试验选出的工艺条件合理，稳定可行。
2.3 成型工艺研究
2.3.1 防腐剂的选择 本制剂为儿童用药，以安全性为准则，通过文献检索，比较了苯甲酸类和山梨酸类防腐剂的抗菌活性、稳定性和安全性，最终选用山梨酸类防腐剂防腐。山梨酸的水溶性差，在糖浆剂中，随着糖含量的增加溶解度下降；成盐后（如山梨酸钾）水溶性较好，因此，选用山梨酸钾为防腐剂。山梨酸类防腐剂活性有限，常与其他防腐剂合用，可产生协同作用。对羟基苯甲酸酯类防腐剂中，对羟基苯甲酸乙酯在pH 3～8范围内均有较好的抗菌活性且毒性低于苯甲酸[10]。本制剂未加辅料前pH值测定约为6，参考灭菌谱，选用山梨酸钾和对羟基苯甲酸乙酯作为本制剂的防腐剂，参考文献和试验经验确定为：山梨酸钾使用量为0.2%，对羟基苯甲酸乙酯使用量为0.2‰，符合《中国药典》2010年版规定。
2.3.2 蔗糖用量研究 取上述药液，每份200 ml，分别浓缩至一定体积，加入蔗糖一定量，加入山梨酸钾0.4 g，对羟基苯甲酸乙酯0.04 g，加热搅拌使溶解，煮沸30 min，放冷，加水至200 ml，滤过。取上述提得的挥发油约0.45 ml用2 ml乙醇溶解后，平均分成5份，加入每份滤液，搅拌均匀，即得。试验结果表明，蔗糖加入比以60%为佳（表6）。
表6 蔗糖加入比考察结果
2.3.3 最佳生产工艺条件确定 将处方药材橘红、炒紫苏子、紫苏叶、薄荷、前胡、石菖蒲加12倍量水浸泡3 h后，用水蒸气蒸馏法提取3 h，收集挥发油，药液滤过，备用。其余黄芩等16味药加8倍量水提取3次，每次1 h，药液滤过。全部药液合并后，减压浓缩至相对密度1.03～1.05（40～50℃），放冷，滤过。滤液加入蔗糖600 g，山梨酸钾2 g，对羟基苯甲酸乙酯0.2 g，加热搅拌使溶解，煮沸30 min，放冷，滤过。取挥发油用少量乙醇溶解后加入滤液中，充分搅拌，加入纯化水至1000 ml，搅拌均匀，分装成瓶，检验，得成品。
3 讨论
在挥发油提取工艺研究中，通过吸水率、加水量和提油时间考察，确定橘红、紫炒苏子、紫苏叶、薄荷、前胡、石菖蒲等6味挥发油提取的最佳条件为：加12倍量水，浸泡3 h，水蒸气蒸馏提取3 h。在水提工艺研究中，以黄芩中的主要有效成分黄芩苷的转移率为指标，并参考各工艺条件下的出膏率，进行正交试验考察，从节约能量消耗，降低成本出发，得出水提工艺的最佳条件为：8倍量水，提取3次，每次1 h。液体制剂的pH值对微生物的生长很有影响，真菌最适宜的pH值范围是4～6，细菌最适宜的pH值范围是6～8[10-13]。本制剂未加辅料前pH值测定约为6，故必须加入一定的辅料防腐；味苦微辣，可加入一定的辅料调味。蔗糖加入量、防腐剂种类和用量是影响糖浆剂质量的主要因素，其可影响成品的稳定性，另外可以掩盖药物的苦味及其他不适味道，因此对蔗糖加入量、防腐剂种类和用量进行了研究，最后确定防腐剂种类和用量为：山梨酸钾，使用量为0.2%，对羟基苯甲酸乙酯，使用量为0.2‰，蔗糖加入量为60%。通过挥发油提取、水提工艺研究、防腐剂的种类和用量研究及蔗糖用量等多项指标研究，确立了儿童清肺糖浆的生产工艺，该工艺适合工业的现代化生产。
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