哈尔滨医科大学药学院院长 刘树林
副伤寒与伤寒沙门菌
不是一个“老祖宗”
1881年，人类首次从伤寒病人身上分离到了伤寒沙门菌，并确定其为伤寒病的致病菌。后来人们又陆续分离出甲型、丙型副伤寒沙门菌等。这些“小不点儿”的生物是来自于共同的祖先，还是各自独立形成的？这个问题一直深深困扰着学术界。本世纪初，英美两国学者先后完成了对伤寒沙门菌和甲型副伤寒沙门菌的全基因组测序。
在前人基因组遗传连锁图的基础上，我们相继完成了伤寒沙门菌、甲型副伤寒、丙型副伤寒等各种血清型沙门菌物理图谱的绘制；同时比较了6株伤寒菌共有的3691个基因，建成了“种系进化树”，在比较基因组学国际学术领域占据了一席之地。
最终我们发现，丙型副伤寒沙门菌与猪霍乱沙门菌共居于进化树之一端，伤寒沙门菌则位于进化树相反一端的“枝头”。这说明丙型副伤寒沙门菌和伤寒沙门菌来源于不同的直系祖先，两者在致病特性上的相似是趋同进化的结果。
关键基因缺失
开启基因突变“闸门”
从以往的研究可以看出，遗传与变异是细菌进化过程中一对表面上看来难以调和的事件。一方面，细菌为应对环境压力，促进种群的发展和进化，不断获取新的遗传基因；另一方面，细菌本身具有各种防御和修复机制，尤其是错配修复系统，严格限制DNA重组及点突变，以保持种属特异性，维持其遗传的稳定。这个看似矛盾但又并行不悖的现象产生的原因，多年来一直悬而未决。
几年前的一个意外发现，开启了笔者对于这个“谜团”的探讨：在实验室保存了数十年的一些鼠伤寒沙门菌错配修复系统的mutL基因中，6碱基三拷贝串联重复序列少了一个6碱基拷贝，我把剩余的2拷贝串联重复序列称为“6bpΔmutL”。经研究发现，这种“6bpΔmutL”细菌在遗传上表现出高度的不稳定性，容易发生突变，并且能自行转变为正常的mutL基因。另外，实验也证实细菌的高度变异性与“6bpΔmutL”的基因型密切相关，即当“6bpΔmutL”复原时，细菌的突变率也恢复到原始水平。
“遗传开关”假说
或能提供抗菌新思路
根据上述发现，我们设想：细菌细胞也许存在某种机制，可使细菌冲破错配修复系统的重重阻力而摄取到外源DNA或积累突变，以达到进化和适应的目的。
最终，我们于去年发表文章正式提出了“遗传开关”假说：细菌错配修复系统的等位基因尤其是mutL等位基因的转换，可能充当着这样一个“遗传开关”的“角色”，即当细菌处于不利于生存的环境中时，“遗传开关”会处于“开”的状态，错配修复系统功能失活，细菌因而具有较高的突变率，也相对更能“容忍”外来有益基因的重组；而一旦细菌已适应了当前的生存环境或选择压力消失，“开关”会自发“关闭”，错配修复系统恢复功能，细菌维持其遗传的稳定性。这一“开关”的切换，可使细菌既能最大限度避免有害突变的积累，又能适时获取新的遗传特性，以应对不断变化的环境压力。
不同的沙门菌有很强的宿主特异性，如伤寒沙门菌即使在极大浓度下都不会使小鼠致病，但小剂量却能引起人的伤寒病。为何有如此差异，数十年来都无法证实，“遗传开关”假说或能为此找到新的突破口。另外，若能在分子水平上操作“遗传开关”，将有望利用环境中的有益微生物，让人类远离有害细菌的侵袭。（衣晓峰 乔蕤琳 包红霞整理）
