上海新华医院小儿遗传病诊治中心主任 顾学范
溶酶体贮积病为遗传性疾病
遗传性代谢病绝大多数属于罕见性疾病，溶酶体贮积病作为遗传性代谢病中的一组重要疾病，近年在诊断、治疗和预防方面取得了显著的进步。当溶酶体酶出现缺陷时，就会导致特定生物大分子不能正常降解而在溶酶体中贮积，使得溶酶体发生肿胀，细胞功能受到严重影响，最终导致疾病发生。迄今已发现的溶酶体贮积病约50种，除黏多糖（MPS）Ⅱ型、Fabry病和Danon病属于X染色体连锁遗传外，其余均为常染色体隐性遗传。
溶酶体贮积病是由于溶酶体内的酶、转运蛋白等的缺乏，引起溶酶体功能缺陷。患者最常见的症状和体征包括面容特殊、骨骼异常、肝脾肿大等贮积性疾病的体征；发育延迟、共济失调、惊厥、无力等神经肌肉症状；进行性智力、运动倒退，或先有一段正常生长发育，然后出现进行性倒退；不能解释的肢体疼痛及骨痛等。患者症状呈进行性发展。
溶酶体贮积病的酶活性测定和基因诊断是主要的确诊方法。国外在20多年前已经建立了较完善的酶学诊断技术。北京协和医院经过20多年的努力，已成功建立了20余种溶酶体酶活性的检测方法，并应用于临床诊断和产前诊断。目前上海新华医院也已经开展了20多项溶酶体酶活性测定和部分疾病的基因诊断。但总体来说，我国大多数患者还不能得到及时明确的诊断，或者要等到临床出现典型症状和体征时方能考虑。
酶替代治疗是有效疗法
相对于多数遗传病缺乏有效的治疗方法，溶酶体贮积病治疗的一大突破是酶替代治疗（ERT）。大量临床试验证实了酶替代治疗在溶酶体贮积病使用中的安全性与有效性。目前ERT可用于6种溶酶体贮积病的治疗，分别为戈谢病，Fabry病、Pompe 病、MPS-Ⅰ、MPS-Ⅱ、MPS-Ⅵ病。
酶替代治疗成功与否取决于疾病阶段、疾病严重程度、酶治疗剂量、抗体产生等因素。酶替代治疗必须在疾病早期未出现不可逆转的病理改变时进行，在疾病晚期往往出现不可逆转的病理改变而影响疗效。如果开展新生儿疾病筛查，或者在有家族史的人群中开展症状前的诊断，能大大提高干预和治疗效果。
虽然酶替代治疗某些溶酶体贮积病是安全有效的，但也存在一些问题，例如某些组织对酶替代治疗存在抵抗，经静脉途径给予的重组溶酶体酶无法通过血脑屏障到达脑内，对重组溶酶体酶产生免疫反应导致疗效降低，酶替代治疗价格极其昂贵等。
将来或许能用基因疗法
溶酶体贮积病作为基因治疗候选疾病之一的优点为：①单基因遗传病。②未发现复杂的调控机制。③相对低水平的酶即可明显减少底物的蓄积，基因转导少数细胞足够达到治疗效果。从理论上讲，基因治疗是最有效的根治手段，且大多数溶酶体贮积病的致病基因已经明确，也在动物实验中取得了一些成功，但是技术方面存在很多短期内难以突破的问题。相对来说，细胞治疗已成为溶酶体贮积病的有效和可行的治疗手段。临床研究表明，骨髓移植或脐带血干细胞对某些溶酶体贮积病，例如异染性脑白质营养不良、Krabbe病等有一定的疗效，但对MPS-Ⅱ、MPS-Ⅲ、MPS-Ⅳ治疗效果很差。
新生儿疾病筛查可预防
新生儿疾病筛查可在患儿出现临床症状和体征之前进行诊断，是提高早期诊断和干预效果的重要手段。近年来国外对这组疾病的诊断和治疗的研究有较大进展，串联质谱技术可对5种以上溶酶体贮积病进行检测。新生儿期的群体普查为疾病的早诊断打下了基础。
还应对有家族史的人群开展症状前的诊断和临床高危家庭成员致病基因携带者的检出，并对高危家庭再次生育开展遗传咨询，从而最大限度降低发病率。
