乙肝病毒非常容易发生变异。出于“传宗接代”的目的，乙肝病毒每天可以生产1011~1013个病毒体后代。虽然乙肝病毒的变异率比其他DNA病毒要高数万倍，但这些变异绝大多数不在关键位置上。这种自然变异的生物学意义不大，属于 “自娱自乐”行为。
除了自然变异外，药物攻击或免疫系统抑制会导致乙肝病毒更容易发生变异。如果是针对药物攻击产生的变异，就会导致耐药。所以，并不是所有的变异都会导致耐药，但耐药一定是变异导致的。
病毒变异“闹革命”
推翻药物高压成耐药
乙肝病毒虽然很小，却包含着“五脏六腑”，在结构上有好几个区域，其中P区是目前几个核苷酸类似物的作用位点“必争之地”。它们通过抑制P区聚合酶的合成达到抑制乙肝病毒复制的目的。
面对口服抗乙肝病毒药物对P区关键位点高密度、高频率的集中打击，乙肝病毒“聪明”地采取了避其锋芒、改头换面的迂回政策。当一种药物长期作用于P区部位后，乙肝病毒野生株迫于“适者生存的压力”，导致发生变异。变异后，药物就失去了对病毒复制的抑制作用，这就是我们通常所说的耐药。
任何口服核苷酸类物都会发生耐药，只是发生的频率、时间早晚不同。因此阻止病毒变异是不现实的，管理耐药的明智选择就是定期检测乙肝病毒定量（HBV DNA），尤其是在抗病毒治疗开始后的24周（半年）时病毒定量检测很重要。
耐药升级处理三阶段
早发现+早控制+早解决
耐药的发生是一个进化升级过程。从最初级的基因变异，逐渐演变成中级的病毒学耐药，最后才会发展到临床耐药。基因耐药阶段，变异病毒株在人体内的含量很少，临床指标评判比较困难，只能通过病毒基因检测才能发现。
从基因耐药阶段跨入病毒学耐药阶段的过程中，变异病毒株会持续不断地进行自我复制，导致血清中HBV DNA水平反弹至1×103～1×106拷贝/毫升之间，这时尚未造成肝功能异常和明显的肝脏组织学损伤。
当耐药发展到了临床耐药阶段，乙肝病人血液中的HBV DNA水平会反弹升至1×106拷贝/毫升以上，并出现肝功能异常、肝脏组织学损伤。
一般我们都在病毒学耐药阶段尽早进行干预，及时、有效地管理耐药问题，其中口服抗病毒开始后的24周（半年）是关键时间点。此时检测若发现HBV DNA是阳性，就表示可能产生了病毒学耐药，应及时加药。而此时若病毒依然在1×103拷贝/毫升以下，则预示之后发生耐药的风险很低。比如使用拉米夫定半年后，如果病毒载量依然在103以下，5年后有80%的患者乙肝病毒检测小于1×103拷贝/毫升，90%的患者出现e抗原血清转换，所有人的肝功能都恢复正常。
其实，也不是所有的患者在接受口服抗病毒治疗的过程中都会产生耐药。4006研究10年随访结果证实，即使发生了拉米夫定耐药，通过采取挽救加药治疗后，临床转归依然很好，而且大多数患者坚持了10年的单药治疗也未发生耐药。
