温州医学院院长 瞿 佳
视力正常、成绩优秀的温州15岁男孩黄明（化名）一天一觉醒来，突然发现自己眼前一片模糊，虽经多方寻医问药都没有结果。而山东的一个家族母系成员26人，先后有21人都在快20岁时得了这种眼睛突然失明的怪病。
温州医学院从眼科和遗传病领域多角度对这种当前世界上最主要的青壮年不可逆致盲疾病——Leber遗传性视神经病（又称家族性遗传性视神经病变）进行了研究，其研究成果获得了2007年度国家科学技术进步奖二等奖。
问题出在妈妈身上
1871年，德国Theodor Leber 医师首先对Leber遗传性视神经病变进行了报道。1988年，美国Wallace教授首次发现线粒体DNA突变是致病的原因，这也是第一个被发现的由线粒体DNA突变导致的疾病。之后的研究发现Leber遗传性视神经病变主要是线粒体DNA上的三个位点发生突变，分别是11778、14484、3460，这三个位点称为原发突变。临床上主要表现为双眼同时或先后急性或亚急性无痛性视力减退，视力可突然完全丧失，也可在两年内渐进性下降，同时可伴有中心视野缺失及色觉障碍。Leber病患者的视力损害往往是永久性的，主要累及男性，发病年龄常在20岁左右。由于线粒体DNA表现为母系遗传，所以这种病会通过母亲传给下一代。
不同人种存在差异
通过深入调查，我们发现Leber遗传性视神经病变存在着人种差异。在欧洲，这种病发病的男女比例为21：4，而东方人中日本为3：2，我国至今为止发现的男女发病比例为2.2：1。发病年龄上，欧洲人的高发年龄为15～35岁，而在我国从出生到39岁都有该病发生，发病者的平均年龄为16.7岁，仅50%的患者具有三个原发位点突变，与国外的报道存在明显差异。课题组还首次发现了部分患者伴有药物性耳聋的突变位点，首次发现ND4G11696A位点可能是一个新的原发突变，并证明线粒体11696位点上的突变可导致视力损伤的发病机制，阐明了线粒体继发突变对原发突变的调控及其机制。
同一原发突变，不同发病率的原因
那么，为什么同一线粒体的原发突变，却存在着不同的发病率呢？比如，都是原发11778突变的家系，其发病情况却有较大差异。经过研究我们发现继发突变在外显率、发病严重情况等临床表型上面具有重要的调控作用。我们采用线粒体tRNA的定量研究，发现了继发突变可通过改变tRNA的功能和稳定性，进而加重Leber病原发位点突变的致病性，导致具有此继发突变的11778家系外显率增加。这一研究结果首次阐明了Leber病继发突变对原发突变的调控作用，阐明了同一位点突变的不同家系和个体发病特征存在差异的机制。这对进一步阐明Leber病发病的调控机制具有重要意义。课题组发现的继发突变A4435G突变导致tRNAMet的结构和功能的改变，使线粒体翻译出现错误，造成线粒体功能失调，进而导致伴发A4435G突变的G11778A突变更加恶化。
该成果被世界上最权威的线粒体研究数据库MITOMAP命名为LHON-modulator（Leber病调控子），这也是目前世界上发现并被承认的唯一的两个LHON-modulator，将对其他遗传疾病研究具有指导作用。
临床意义
本课题组首次大规模系统开展我国Leber病的遗传特性、分子流行病学和临床研究，我们获得了发病率、男女发病比例、发病年龄等临床特征以及各种原发和继发突变的频谱。平均发病年龄16.7岁，最小出生时即发病，发病年龄小于10岁的有4人，最大发病年龄39岁；先证者男女比例为7.2:1，而家系中所有Leber病患病男女发病比为2.2:1。
根据上述临床和分子流行病学研究结果，我们制定了适合于我国Leber病发病特征的诊断标准，有助于对Leber病的诊断、治疗和预后，以及优生优育指导。同时建立了单核苷酸多态性核酸试纸条快速检测线粒体突变技术，不但减少了患者重复检查、过度治疗的费用，更增加了患者对生活的信心，还对特殊人群如飞行员、运动员等的选拔具有重要意义。（周翔天整理）
