北京大学精神卫生研究所 张 娜 王华丽 于 欣
阿尔茨海默病(AD，又称早老性痴呆)是一种神经退化性疾病。作为最常见的痴呆，随着世界范围内人口老龄化不断加剧，AD对老年人健康的危害也逐年增加，一些学者预言，AD可能是本世纪最可怕的老年病。
令人失望的最新发现
脑内老年斑消失后痴呆依旧
目前，应用被动免疫疗法治疗神经退行性疾病取得了一定进展，AD的免疫治疗也确实成为不少公司开发抗AD治疗的热点，但最近连续的几个研究结果十分令人失望。2008年《柳叶刀》杂志发表了英国Clive Holmes教授牵头的一项多中心随机双盲长期试验。结果表明，采用Aβ42疫苗治疗的确可以清除AD患者脑内的老年斑，但并未能阻止疾病的进程。研究发现，即使在AD疫苗治疗的病人中，尽管患者脑内的老年斑出现消失或减少的情况，但大脑萎缩却加重了（有人认为是老年斑消失空隙被压缩），病人的认知功能依然没有明显改观。这些研究提示，单纯清除脑内老年斑并不足以逆转大脑神经元的退行性病变进程，更难以阻止痴呆的疾病进程。
这说明，我们对AD这样的疾病其病理机制其实并不十分了解，现有治疗仅仅局限在缓解症状，所谓“改变疾病病程的治疗”到目前为止还没有看到曙光，这实际上对AD研究提出了更为严峻的挑战。
免疫疗法对准Aβ
阻断或延迟老年斑形成
到目前为止，AD的发病机制还不完全清楚，但绝大多数研究者相信，β淀粉样蛋白(Aβ)在脑内的异常沉着对AD的发病起着关键的作用。研究表明Aβ是组成老年斑的主要成分，因此研究如何阻断和延迟AD患者早期Aβ的积聚以及如何消除已形成的Aβ斑块沉淀成为治疗AD的切入点。降低脑中Aβ沉着有两种途径：减少Aβ的产生和增加Aβ的清除。AD的免疫治疗目的是清除脑中有神经毒性的Aβ，因此属于“治本”的范畴。通过免疫方法减少和清除Aβ可能是AD治疗的重要途径，目前的研究已初步证实了免疫治疗的成效。
AD的免疫治疗包括主动免疫治疗和被动免疫治疗。在AD鼠模型中，针对Aβ的主动免疫和被动免疫都能使大脑淀粉斑负荷明显减少，并提高认知功能。AD主动免疫治疗的本质是应用人体自身的蛋白质作抗原免疫人体，以达到清除人体内构象异常蛋白质的目的。1999年，Schenk等首次发现用Aβ42疫苗接种AD转基因鼠(PDAPP)后，可以阻止幼年鼠(6周龄)淀粉样沉积的形成以及神经性营养不良和星形胶质细胞增生，同时对老年鼠(11月龄)可以明显缩小AD样病变的范围和缓解其类似AD的病理进程。进一步研究发现，Aβ42疫苗减少PDAPP脑内老年斑及β淀粉样沉积的同时还改善了PDAPP的认知、学习和记忆功能。
不良反应阻碍主动免疫
被动免疫异军突起
AD治疗的关键是降低Aβ的同时能达到安全治疗目的，降低脑中淀粉样蛋白沉积从而延缓AD的发展。因此，Aβ42疫苗在清除Aβ42纤维的同时所激发的保护性免疫效应，对预防脑神经退行性变和神经变性的发生和发展具有重要意义。然而随后在Ⅱ期临床试验中主动免疫治疗的360名家族性AD患者却有5%出现中枢无菌性脑膜脑炎和局部出血性脑血管病，由此被迫停止了试验。到目前为止，出现脑膜脑炎的原因还不清楚，可能是T细胞介导的细胞免疫反应过度。另外一种可能是这些不良反应的发生与疫苗本身没有任何关系，而是病例自身的特异性体质所导致。为尽量消除安全隐患，目前正在开发避免对Aβ42或其片段有T细胞响应的被动免疫策略。
应用人源化的单克隆抗体的被动免疫可完全消除对Aβ的细胞免疫响应。此外，接种后一旦出现任何不良反应，可立刻停止免疫，避免延长不利影响。因此，不论是从功效还是安全角度考虑，被动免疫要比主动免疫更有利。有些研究者认为抗体免疫方法将来可能会占据全部AD免疫治疗领域。目前，被动免疫治疗作为治疗神经退行性疾病的新方法已再次引起关注，并成为最被看好的治疗方法。该方法尤其适用于对抗原不能产生足够免疫响应的群体，老年人普遍存在免疫响应较弱的现象，而他们恰恰是治疗的主要对象。被动免疫治疗的基础是单克隆抗体和DNA重组技术。应用人源化的或人的单克隆抗体，使被动免疫疗法的效果显著提高，同时消除了因注射异种血清引起的不良反应。
然而，就在被动免疫让科研人员看到希望之时，文章开头的那个研究却提出了更为严峻的考验。AD免疫治疗的未来前景究竟如何，我们期待着……
