上海交通大学附属第六人民医院教授 贾伟平
尽管目前已发现的糖尿病易感基因用于糖尿病预测的价值仍很有限，但其对新药研发和疾病机制的研究都有巨大价值，因而国内同行正在这一领域努力追赶着国际步伐。
科研现状
国内研究喜忧参半
近几年来，随着高通量基因型检测技术的发展，以及人类基因组计划和国际HapMap计划的完成，研究者已能够在短时间内完成对近万例样本的全基因组范围内数十万个单核苷酸多态位点的检测。2型糖尿病遗传学研究也因此取得了长足进步。截至目前，公认的2型糖尿病易感基因已经增至20个，同时还发现了13个影响空腹血糖的基因以及5个影响餐后血糖的基因。但是，这些易感基因的发现多数在欧洲白种人中完成，中国人2型糖尿病易感基因的研究可谓喜忧参半。
可喜的是，国内已有多家研究单位建立了样本量达数千例甚至上万例的病例对照人群或群体样本，这是完成优质遗传学研究的必要条件，且前期对国外发现的易感位点开展了系列验证研究，已经确定其中部分基因参与了中国人2型糖尿病的发病。令人忧虑的是，目前原创性的发现仍然较少，仅有两个在大样本人群中完成的原创性发现。其一为对影响空腹血糖的基因G6PC2开展的研究，发现它与中国人2型糖尿病相关；其二为在染色体1q区域开展的定位克隆研究，发现了NOS1AP基因。
引发思考
易感基因研究的价值何在
虽然已经定位的易感基因达到20个，但是这些易感基因仅仅能够解释不到10％的2型糖尿病的遗传易感性。另一方面，白种人和黄种人存在较大差异，中国人的2型糖尿病易感基因谱与白种人可能存在着较大的异质性。因此，在中国人中深入开展研究将有希望发现更多的2型糖尿病易感基因，且具有重要的科研价值。
第一，在不同遗传背景的人群中开展遗传学研究将有利于发现新基因、新位点。首先，风险等位基因的频率在不同人种中存在较大差异。变异的频率是影响遗传学研究统计效力的最主要因素，将决定这个易感基因是否容易在该人群中被发现以及人群中的归因风险度。例如，在欧洲人群中发现的最强的2型糖尿病易感基因TCF7L2，由于其在黄种人中的频率极低，故对中国人2型糖尿病易感性的贡献十分有限。同样，由于在白种人中频率较低，东亚人群中最强的易感基因KCNQ1在欧洲2型糖尿病全基因组关联研究中也未被定位。其次，不同人群的基因组中各个区域连锁不平衡的情况也不同。在新的人群中进行关联研究将不仅仅发现遗传标记，还有望揭示真正的致病位点。
第二，不同人群的生活环境以及进化过程存在的差异，直接影响了易感基因在特定人群中作用的大小。中国人群肥胖程度较轻，但体脂分布趋向于腹腔内积聚，即腹型肥胖。在中国人体质指数大于25kg/m2的人群中，60%是腹型肥胖。而欧洲人群与亚洲人群相比，在同等体质指数的情况下，腹内脂肪相对较少。而腹型肥胖由于有更多的脂肪积聚在体内，更易发生胰岛素抵抗，因此中国人群往往在肥胖程度较轻的时候即已发生糖尿病。其次，长期以农耕为主的亚洲人胰岛分泌储备功能不如以狩猎为主的欧美人群，在惯于久坐和高脂、高能量饮食的生活方式影响下，胰岛β细胞较易受损而发生糖尿病。因此，中国人群自身的特点决定了某些易感基因将起到更重要的作用。
应用前景
探索发病机制有巨大潜力
尽管目前已被发现的2型糖尿病易感基因越来越多，但是这些基因对疾病的效应却越来越小，OR值多在1.1～1.2之间，对疾病遗传性的解释也仅有10％。我们前期在中国人群中尝试使用这些易感基因对2型糖尿病进行预测，发现其预测价值仅仅与性别、年龄和体质指数相当，即使联合这些易感基因与性别、年龄和体质指数，也仅能使ROC曲线下面积提高0.05，欧洲人群中的研究也得到了相似的结果。可见，使用易感基因来预测2型糖尿病的发生还不成熟。
虽然现阶段尚不能应用于临床，在探索疾病发生的机制以及寻找药物靶点时，使用遗传学研究手段发现的易感基因却有很大的潜力可挖。我们知道，较早发现的糖尿病易感基因PPARG和KCNJ11分别是糖尿病治疗药物格列酮类和磺脲类的治疗靶点。在新发现的易感基因中是否存在新的治疗靶点呢？这个问题值得深入研究。又如，新发现的基因中，SLC30A8既是2型糖尿病的易感基因，其编码的蛋白又是新的1型糖尿病抗体标记；TCF7L2基因的发现则使研究者关注到WNT信号通路在2型糖尿病的发病机制中的作用。可见遗传学的新发现对疾病的发病机制具有很好的提示作用。
得益于科技的进步，人们已经在2型糖尿病遗传学领域取得了些许进步。但这一切还仅仅是开始，还有更多的未知需要去探索，而且遗传学的研究成果尚需经过生物学机制研究和临床转化研究，才能真正对人类健康和疾病防治产生影响。
