[ 作者：胡玫]
乙肝病毒自然史及其复制的独特性决定了乙肝病毒的清除是一个长期过程。王贵强教授认为,共价闭环DNA(cccDNA)在慢性乙肝复发过程中发挥重要作用。现有的药物,包括核苷(酸)类似物和干扰素,均不能直接清除cccDNA,而须依赖机体的免疫系统。研究表明,在持续应用抗病毒药物的情况下,机体清除感染cccDNA的肝脏细胞需14.5年。在这个过程中,抗病毒治疗可阻断cccDNA的再循环,降低cccDNA再产生。
张文宏教授补充谈到,乙肝病毒表面抗原(HBsAg)的清除与cccDNA存在一定相关性,清除HBsAg是cccDNA水平显著降低的标志,而HBsAg清除一直以来都被作为乙肝抗病毒治疗的最终目标及“治愈”标志。研究显示,HBsAg(-)患者14年死亡率显著低于HBsAg(+)患者。HBsAg(+)患者肝硬化或肝癌死亡风险远远大于HBsAg(-)患者。HBsAg清除率会随年龄增长而增加,但50岁后获得HBsAg血清转换的患者预后不及50岁前获得HBsAg血清转换者。
由此可见,HBsAg清除越早,患者预后越好。但目前乙肝抗病毒治疗药物的HBsAg清除率均不理想,乙肝病毒e抗原(HBeAg)(+)患者经过标准干扰素治疗后的HBsAg清除率为7.8%,HBeAg(-)患者经干扰素治疗后的HBsAg清除率仅为4%。如何提高HBsAg清除率也是今后慢性乙肝治疗面临的挑战之一。
更重要的是,目前已认识到,即使在实现了HBsAg血清转换的病人中,也可能因为接受化疗等免疫抑制剂而出现乙肝复发,这提示,乙肝病毒在体内难以得到彻底清除。庄辉院士在会上谈到,慢性乙肝抗病毒治疗的目标应采用“根除”、“消除”还是“控制”HBV感染,一直以来都存在争议。最近,世界卫生组织调查发现,全球权威专家多赞成“控制”这个术语,意指乙肝病毒难以消除,更谈不上根除,实现对其的控制才是符合临床实践的提法。
乙肝病毒持续存在对肝脏的影响
既然乙肝病毒难以消除或根除,那么是否应只追求肝功能正常,而无视HBV DNA水平及HBeAg乃至HBsAg的血清学转换呢?台湾的杨怀壹博士采用其亲自参与、完成并在国际权威杂志上发表的REVEAL研究来说明病毒持续存在与疾病进展的相关性。他认为,HBV感染者的肝硬化或肝癌发生率及肝脏相关死亡率与入组时血清HBV DNA水平呈正相关,病毒载量升高是慢性乙肝患者发生肝硬化或肝癌的独立危险因素。
杨博士指出,慢性乙肝疾病进展的危险因素为:年龄、肝癌家族史、性别、存在肝脏炎症或纤维化、病毒载量、HBeAg及HBV基因型。通过肝硬化或肝癌危险列线图,可预测患者5年及10年后进展为肝硬化或肝癌的危险。在所有危险因素中,最容易改变的危险因素就是病毒载量水平,而持久地抑制病毒复制可降低长期预后风险。
综上所述,由于乙肝病毒无法彻底清除,而病毒载量升高又为肝脏并发症的独立危险因素,故慢性乙肝只有通过抗病毒治疗,长期最大限度地抑制病毒复制,才能达到控制乙肝和改善疾病预后之目的。
慢性乙肝抗病毒治疗的终点
香港的黎青龙教授在会上谈到,由美国肝病专家小组制定的指南提出,HBeAg (-)的慢性乙肝患者需要长期治疗,HBeAg(+)的慢性乙肝患者在达到HBeAg血清学转换及HBV DNA不可检出水平6~12个月后可以考虑停药。美国肝病研究学会(AASLD)2007年指南指出,HBeAg (-)患者的治疗终点为HBsAg消失,HBeAg(+)患者的治疗终点为HBeAg血清学转换后6个月,如有复发,则需要再次治疗。那么,是否可以把HBeAg血清学转换作为治疗终点呢?
黎教授认为,首先须考虑患者感染HBV时的年龄。亚裔慢性乙性肝患者多婴幼儿时期感染HBV,这些患者的免疫耐受期和免疫清除期均较长,且对免疫调节治疗的应答不佳。尽管可实现HBeAg血清学转换,但他们仍然有可能出现疾病进展。REVEAL研究显示,肝细胞癌(HCC)和肝硬化风险随着HBV DNA水平升高而增加, 且独立于HBeAg状态和丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平之外。
