北京积水潭医院骨科 田 伟 赵丹慧
近5年分子生物学理论及技术已进入了临床诊断和治疗的主流医学，并正在形成现代医学研究的重要领域——分子医学。其中的一个分支分子骨科有可能在未来极大地改变骨科医生的诊治思路。
分子医学涵盖了医学领域的所有专业，分子骨科是分子医学的一个分支。虽然骨外科的临床治疗尚未涉足于分子治疗的应用，但在生物学基础上，国际上已发展了一些生物制品疗法，改善了许多骨科手术的条件。目前基因治疗、蛋白治疗和细胞治疗统称为骨科生物治疗，而基因治疗和蛋白治疗是基于分子水平的，故又称为骨科的分子治疗。传统骨科临床对疾病的认识和治疗是在个体水平上；分子骨科对临床疾病的治疗是在基因和蛋白质这两个分子水平上进行的。
基因治疗
基因治疗是指以改变人的遗传物质为基础的生物医学治疗，利用基因治疗方法治疗关节炎，间盘内基因治疗对疼痛缓解及退变间盘的再生都是很有前景的。骨科研究常用的基因治疗有两类：一类叫做基因转移，另一类是基因沉默，包括反义技术和RNA干涉（RNAi或siRNA）技术。
基因转移 是将有治疗作用的遗传物质导入机体的细胞中以进行疾病治疗或研究。有上百种骨科疾病是由单基因引起的，其中两个主要领域组织修复和关节治疗是主要研究目标。在动物模型中已证明骨、软骨、韧带的愈合经转基因技术后已得到增强。
当然，与任何一项重大新技术的发展一样，目前在基因转移治疗实践中也存在一些问题有待进一步解决，如整合率低、导入基因过度表达、存在致瘤型或致恶性的潜在风险、免疫原性、社会伦理问题等。
基因沉默 过去10年的研究发现RNA除了提供蛋白转录模板外，还通过和DNA或RNA的相互作用抑制或者调整基因表达和免疫反应。这就是在分子医学水平上通过反义RNA来达到治疗的基因沉默。
目前siRNA在AIDS、乙肝和丙肝等病毒感染性疾病以及肿瘤治疗中的应用研究最为深入。在分子骨科领域，研究者们也进行了相关尝试，如Inoue等在胶原诱导小鼠骨性关节炎模型中，用脉冲电转染法向膝关节滑膜组织内导入了siRNA，抑制了肿瘤坏死因子α（TNF-α）在关节内的表达，小鼠关节肿胀的消退与siRNA使用量相关。
目前在siRNA治疗中，如何在体内实现靶基因siRNA向靶细胞导入并稳定持久的抑制靶基因表达是siRNA治疗关键。无论siRNA技术未来能否发展成为临床可用的技术，很明确它将支持以基因为基础的临床医学发展。
蛋白治疗
分子骨科的蛋白治疗涉及重组蛋白、细胞因子及混合蛋白等。
重组蛋白 分子骨科治疗中研究最多的重组蛋白是rhBMPs。美国食品药品监督管理局（FDA）于2002年通过了对rhBMP-2的上市批准。虽然重组蛋白有明确的临床治疗效果，但价格昂贵。例如治疗风湿性关节炎的TNF每年的花费为100000美元；促进骨骼生长的BMPs每次使用的花费大约为5000美元。昂贵的费用再加上成分的复杂都妨碍了其临床应用的发展。此外，基因疗法在促进骨折愈合和椎体融合中具有很好的前景，但安全因素离目前的应用相距遥远。从现在的研究水平看，最好的解决方法就是利用天然混合物，发展自体组织或血浆衍生制品。比如欧洲市场将血液经凝固、离心和滤过处理后的物质称为Orthokine，通过局部注射，可以治疗肌肉损伤、骨性关节炎和神经根病，它未来可能成为一种有效的治疗物质先于基因治疗及重组蛋白质治疗应用于临床。
细胞因子 成骨蛋白—生长与分化因子5 (GDF-5)已经被报道成功地在绵羊模型上实现了内镜下的后外侧脊柱融合，应用于人体模型的临床试验目前还在进行中。
分子骨科治疗中的其他细胞因子正在研究之中，如胰岛素样生长因子-1、转化生长因子等。
未来展望
基因是遗传的物质基础和功能单位，DNA序列的保守性非常重要，当DNA发生突变时可产生遗传性疾病。但大多数序列的变化是不致病的，仅引起生物性状的改变。这些变化叫做DNA多态性，反应的是个体之间亚基因的微细差异。在临床医学中，最常见的变化叫做单核苷酸多态性 (SNP) 。
临床专家设想，将个体SNPs与可选择的治疗方法进行匹配，可以制定出量体裁衣式的医疗方案，患者将接受最适合他（她）本人的基因型个体化治疗。
分子骨科的进展将给医生对骨科病人进行个体化诊断、疾病分期、预防和治疗带来了极大的优势，未来的发展可能对所有个体进行基因分型，将基因信息构成医学档案，指示出病人对疾病和伤害的易感性、修复的潜力和对治疗的反应。目前已经开始了将基因的研究结果与骨科临床疾病相结合的研究。
在骨科预防方面，生物信息分析结果可能指出，哪一个患者具有术后栓塞，动脉纤维化或高热的危险；哪些骨折患者经治疗后可能出现骨不愈合；哪些骨性关节炎患者可能有加重的趋势；哪些人可能发生骨肿瘤。通过SNPs分析也可以指导病人采取积极主动的预防。
在治疗方面，分子骨科的主要治疗方式将发展成除必要的手术之外，还包括一系列不同的非手术治疗计划，如口服活性小分子蛋白治疗、基因治疗及细胞治疗。医生可以根据患者的SNPs预测结果，选择对个体患者最合适的治疗计划。
