致盲性眼病是WHO评定的第三大影响人类的疾病，而其中最重要的是视网膜变性疾病。老年黄斑变性（AMD）是最常见的复杂视网膜变性疾病，特别是随着人口老龄化，其发病率不断提高，仅在美国就有超过1000万患者。AMD可以由遗传相关因素、吸烟、氧化损伤、线粒体功能缺陷等因素引发，患者由于视网膜黄斑区的感光细胞丧失而严重影响视力乃至失明。由于AMD发病机制多样复杂，临床表型多样复杂，并且感光细胞丧失具有不可逆性，因此目前无任何有效药物治疗。由此，找到AMD根本的通用的发病机制，进而开发针对性的药物来抑制感光细胞丧失过程，被认为是治疗此类疾病的最可能成功的手段。
视网膜色素上皮（RPE）对神经视网膜特别是感光细胞具有一系列功能。以往的研究显示，当在RPE内表达的基因发生突变（如：RPE65, LRAT等）时，会引起各种遗传性视网膜变性疾病。所以，RPE对感光细胞的功能和数量具有至关重要的意义。同样，在绝大多数的AMD患者中，由氧化损伤和线粒体缺陷等引起的RPE损害是疾病的原发病变，而感光细胞的丢失是继发的。然而，关于RPE对各种损害的原发分子病理反应和病变过程长期以来都不为人知。
笔者通过建立和研究一系列AMD的小鼠模型发现：首先，RPE的去分化过程而非凋亡是其对各种损伤的最初细胞学改变，并且是引发光感受器细胞变性的原始动力。RPE细胞的丧失是继发在病理过程后期发生的，并最终形成了类似于临床上AMD的表现。其次，AKT/mTOR (mTOR) 细胞信号路径的激活是RPE细胞应对多种外源损伤的最初分子水平改变。这一分子路径激活导致了RPE的异常增长，去分化，丧失功能和病理增殖，从而揭示了RPE这一从未有肿瘤生长报道过的组织中可以在多种情况下具有类肿瘤细胞的病理改变。最后，应用雷帕霉素（Rapamycin）抑制mTOR基因后，在所有动物模型中可显著减缓RPE去分化过程并提高了光感受器细胞的数量功能。这些结果初步揭示了AMD的可能发病机制，并提示以mTOR为靶基因或许可用于治疗AMD等复杂视网膜变性疾病。
（作者系天津市眼科医院眼科学博士，该研究近日发表于《临床研究杂志》。）
