来自南京医科大学、中南大学、四川大学、中科院遗传与发育生物学研究所、中国医学科学院基础医学研究所5家单位的研究人员，自今年年初开始投身于国家重大研究计划《辅助生殖诱发胚胎源性疾病的风险评估和机制研究》。这是发育与生殖研究值得关注的新领域，从生命起源的配子发生和胚胎发育阶段探索成年期疾病的发病风险及发病机制，现正受到越来越多的关注。
胚胎源性疾病是因配子发生和胚胎发育异常引发的子代出生后不良健康状态，可表现为发育迟缓和出生缺陷，也可表现为儿童和成人期糖尿病、心血管疾病等慢性病，甚至可能影响生育及出现隔代不良遗传风险。胚胎源性疾病是2010年Motrenko提出的新概念，他认为配子和胚胎发育异常有可能会引发出生后不良健康状态。
我们假设配子/胚胎阶段对不利因素作出的适应性反应更易诱发机体器官功能和结构的永久损害，而出现程序性的、与生长发育相关的成人糖尿病和心血管疾病等重大疾病。由此，成人期疾病发生和发病机制研究的关注点可进一步前移至配子发生和胚胎发育期，通过早期干预有望为提高出生人口素质和防治重大疾病提供帮助。同时在这个研究过程中，很多问题的答案都需要努力探寻。
疑问一
辅助生殖是否会干扰胚胎发育
由于伦理限制，对人类胚胎源性疾病的在体研究非常困难。所幸人类辅助生殖技术（ART）为研究人类胚胎源性成人疾病提供了前所未有的可行途径和理想模型。
不过从另一方面看，辅助生殖非自然或侵入性的生殖干预，均施于配子发生和胚胎发育阶段，也有诱发胚胎源性疾病的高风险。现已发现，日益增加的ART出生人群其子代低出生体重和表观遗传疾病发生率明显增高，而低出生体重是诱发心血管疾病和糖尿病等胎儿源性疾病的独立高风险因素，表观遗传修饰改变是发育源性疾病的主要发病机制之一。同时，父/母亲的严重少弱精症/排卵障碍等生殖系统疾病的不良内环境也极有可能增加胚胎源性疾病的易感性。
因此，ART技术本身及相关的生殖障碍疾病是否以及如何干扰配子发生和胚胎发育，其风险在哪里，如何发生的……都令人充满好奇。
疑问二
胚胎期是否为糖尿病埋下隐患
糖尿病和心血管疾病发病率居高不下，其发病机制远未揭示。同时，在ART子代低出生体重和基因印记疾病增加的事实背景下，对ART子代成年后糖尿病、心血管疾病等胚胎源性疾病的机制进行深入研究，或许可以成为糖尿病、心血管疾病发病机制研究的突破口。
为此，我们将糖尿病和心血管疾病作为候选胚胎源性疾病。之前的研究已发现，糖/脂代谢异常是胎儿期宫内环境和营养状况不良的主要表型，而糖尿病、心血管疾病是一组以糖/脂代谢紊乱为主要病理生理特点的疾病，因而配子和胚胎时期的环境干扰也很可能出现代谢系统的改变而导致糖尿病、心血管疾病。可以说，慢性代谢性疾病的发病机制复杂，从胚胎源性角度探讨此类疾病的发生是全新的思路。
疑问三
辅助生殖子代的生育功能如何
排卵障碍、严重少弱畸精症等不孕患者通过ART产生的子代，其生育能力一直是生殖领域关注的问题。由于目前人类ART子代大多尚未达到育龄期，至今尚无ART子代生育力的系统研究报道。而动物研究表明，ART小鼠子代生育力下降，鉴于不孕症本身具有一定的遗传倾向性，且有研究表明配子和胚胎早期的发育异常与子代生育力低下有一定的相关性，因此有必要对人类ART子代，尤其是生殖障碍疾病患者的ART子代的生育能力进一步研究，评估其胚胎源性发病风险。
今后，通过对人类ART出生子代进行生长发育、性成熟和糖/脂代谢指标的追踪调查分析，有望逐步厘清不同ART技术致子代胚胎源性疾病和生育力低下的风险度，同时利用人类ART临床资源和动物模型，可阐明致病的关键ART技术种类、作用时间和持续阶段等。最终如果能建立有效的预警生物标志物，深度评估辅助生殖的安全性，就可以逐步优化完善ART，让辅助生殖没有后顾之忧。 （孙美燕 李水根整理）
