中国首例Alport综合征产前诊断、首例先天性肾病综合征基因诊断、首例家族性FSGS基因诊断、首例散发激素耐药肾病基因诊断……国内很多遗传性肾脏疾病的“首例”都诞生于北京大学第一医院儿科，仅用“幸运”二字似乎无法解释，其原因何在？
据估计，在肾脏疾病中10%～15%可能因遗传性疾病或因素所致，在儿科患者中这一比例更高。国内91所医院参与的小儿慢性肾衰竭1268例调查报告显示，儿童慢性肾衰竭中先天或遗传性肾脏疾病占24%~39%。慢性肾衰竭严重影响患儿的生活质量甚至威胁生命，然而遗传性肾脏疾病在我国普遍存在认知率低、漏误诊率高、误治率高的情况。
科研 不断追问不断深入
以血尿为首要或主要症状的Alport综合征（遗传性进行性肾炎），是一种遗传性、常见、预后极差的肾脏病。Alport综合征在国际上最早于1927年被诊断，我国从1978年发现第1例之后，21年间只报道了88个家系，其中仅14%接受了肾活检电镜检查。对于这类患者，早期诊断的重要性早已成为大家的共识，但操作中患者的检查非常棘手。一方面明确诊断需要通过电镜检查超微结构了解肾小球基底膜异常情况，难以跨越的“肾穿”对于年龄很小的患儿及其家属而言很难接受；另一方面，还有些患者在疾病早期即使在电镜下病理表现也只是呈现不典型变化。那么，能否找到更为方便实用的临床检查方法，提高遗传性肾脏疾病诊断率和诊断水平呢？
Alport综合征患儿的主要病变表现在肾脏，但同时在皮肤上也有一些异常表现。由此我们团队开始着手从患儿皮肤活检入手，寻找更好的检测手段。我们最终发现患者皮肤活检中的特异性变化可替代肾活检用于疾病诊断。此法不仅简单易行，使患儿创伤更小，而且确诊率明显提高，十几年间单中心就发现了200多个家系，患者检出率高于国外（91% vs 80%），发现并在国际上报道了49个新突变。
随着临床确诊患儿越来越多，患儿父母的困惑也愈发明显：我们还能生出健康的孩子吗?要回答这个问题，自然要首先找到患儿的变异基因，可惜通过全基因检测寻找致病基因的诊断率长期徘徊在低位。为此，我们建立了遗传性肾脏疾病门诊、检测以及研究平台，试图从突变基因探讨遗传性肾脏疾病发病机制，最终锁定了5个常见变异基因片段，由此将变异基因诊断率明显提高，为更多患儿家属再次生儿育女提供了帮助。
在临床上我们还发现，同一家族X连锁遗传型女性Alport患者，临床表现有轻有重。是什么原因导致了这种差异？我们能否在早期判断预后呢？经过一系列研究，我们最终发现患者外周血中X染色体失活方式可在早期预测女性患者的预后。下一步我们将进一步探寻影响患者预后的更多因素，从而指导临床治疗。
临床 时刻警惕时刻质疑
近些年，我们团队发现了不少国内首例遗传性肾病。如此幸运的原因之一是我们将各项科研成果逐步应用于临床；另一个更为重要的原因则是面对患儿时一定要时时保持警惕，要像警察断案一样充满质疑精神。
曾有一位3岁4个月的小姑娘，患儿因双眼球水平震颤、双瞳孔小约1mm对光无反应，1～3岁反复就诊于眼科。直到3岁准备接受眼部手术前查体时才突然发现大量蛋白尿。由于患儿同时存在不同系统的病变，在进行常规肾脏疾病检测后，我们又为患儿及父母进行了基因检测，最终发现患儿双亲均为LAMB2基因杂合变异，患儿为遗传性肾脏疾病。
另一位10岁学龄男性患儿，因“肾功能异常1.5年” 入院，外院诊断为慢性肾功能不全（先天性肾脏发育不良），未予特殊治疗。我们通过反复询问病史发现，患儿不仅有肾功能异常，同时还存在性腺发育不良、六指（趾）畸形、智力发育落后、有抽搐病史等。进一步检测证实为发病率仅有1/10万~1/16万的单基因遗传疾病Bardet-Biedl综合征。
应该说遗传性肾脏疾病还是有症状和特征的，了解这些特征并在临床上特别留意，就有可能早期发现患者，避免误诊。这些特征包括症状出现早，常在儿童期、婴儿期甚至胎儿期出现；患儿常出现激素耐药或抵抗；患儿会有外生殖器、肿瘤等其他器官系统异常……当怀疑患儿为遗传性疾病时，应注意追问家族病史、患儿出生体重、胎盘重量、是否早产等情况，并争取进一步做基因分析检查。
遗传性肾病患儿临床表现多样，疾病常呈进行性，因此当患儿临床症状以及肾脏病理早期尚未表现出“全貌”、尚未表现出有诊断价值的症状时，不要轻易放弃遗传性肾脏疾病的诊断。只要有所怀疑就务必进行随访，并适时重复一些必要的检查。通过这些方法，如果能在疾病进展前或出现合并症前确诊，就可极大地减少甚至避免盲目用药，为患儿争取更好的预后。
未来 仍有大量问题待解决
基因检测的诊断价值对于遗传性肾病而言是毋庸置疑的。今后对于遗传性肾病基因检测的临床价值仍需进一步挖掘，如能否作为药物治疗的参考、怎样帮助患者及家属进行遗传咨询或产前诊断、能否帮助评估疾病预后、是否可以进一步开发新药等。
同时在临床治疗之外，患儿及家庭的一些特殊需求也需要医护人员及社会的关注。遗传性肾病具有终身性特点，当患者成人后从儿科转移到成人科时，常面临各种转移或过渡问题。怎样让患者不间断诊治并能够有良好的心理过渡、适应等，都需要多个部门团结协作才能解决。（郑颖璠整理）
