□记者 王潇雨
众望所归，10月1日，肿瘤免疫学领域一片沸腾。2018年的诺贝尔生理学或医学奖授予美国免疫学家艾利森和日本免疫学家本庶佑，表彰他们发明的免疫哨卡理论为肿瘤治疗带来革命性进步。
拨开“羊皮”抓住“狼”
“负负得正”控制癌细胞
放疗、化疗、手术被誉为对抗肿瘤的“三板斧”，是癌症治疗的三大传统方法。而第四种疗法——免疫治疗的出现，则给予癌症患者更多希望。
每个人每天都产生大量的突变细胞，大部分都被免疫系统清除。但癌细胞擅长伪装，它们对免疫细胞说“别杀我”，成功“逃逸”后无限繁殖，破坏人体生理机能。
免疫疗法如何发挥作用？北大清华生命科学联合中心研究员陈晓伟在诺奖颁奖直播时有个形象的比喻：癌细胞是披着羊皮的狼，免疫疗法主要是帮助拨开“羊皮”，重新唤起免疫系统攻击癌细胞。
此次诺奖颁发给美日两位科学家是因为：艾利森率先提出了“免疫检查点”的概念，并最早在小鼠实验中证明CTLA-4抗体可抑制肿瘤发展。而本庶佑于1992年发现T细胞抑制受体PD-1。
美国杜克大学癌症生物学博士、癌症科普“网红”李治中（菠萝）接受记者采访时介绍：“CTLA-4和PD-1是两个作用机理不太一样的免疫检验点抑制剂，但两者都负向调控免疫细胞的活性。它们被激活以后，可抑制癌细胞机能。因此被开发成‘负负得正’的药物，减小癌细胞对免疫系统的抑制。”
“免疫哨卡抑制剂是近30年来肿瘤药物的最大突破。”中山大学附属肿瘤医院生物治疗中心张晓实介绍，免疫哨卡抑制剂与化疗药物和靶向治疗药物的最大区别是长效性。基于免疫哨卡理论衍生出PD-1抗体、PD-L1抗体和CTLA-4等，可使20%的晚期实体瘤患者长期生存，部分患者甚至被“治愈”。
免疫哨卡抑制剂的优点是广谱和长效，但也有不足之处。张晓实指出，“有效率低，平均有效率20%；起效慢，中位起效时间12周；毒性与疗效如影随形。比如，PD-1抗体长期有效的黑色素瘤患者常常出现皮肤瘙痒和白癜风，皮肤瘙痒和白癜风变成患者‘甜蜜的烦恼’。”
CTLA-4和PD-1国内落地
新药研发警惕跟风
李治中介绍，目前CTLA-4还没有在国内被批准。另有消息称，国内CTLA-4正在进行三期临床试验。
“之前CTLA-4上市没有引起轰动，直到PD-1出现后才引起大家的广泛关注。一个重要的原因是CTLA-4的疗效不是特别好，至少作为单药来看是这样的，且副作用较强，很多患者受不了，这和PD-1有着本质的区别。”李治中说，“当然，CTLA-4对部分患者也有不错的疗效，比如说黑色素瘤患者使用该药物，有20%的患者能长期存活，这是此前从未出现过的突破。”
与CTLA-4相比，PD-1药物的国内外研发都非常火热。“PD-1是效果非常好的靶点药物，目前来看，可能是癌症治疗领域最重要的一个靶点了。”李治中说。
在今年的中国临床肿瘤学会学术年会上，北京大学肿瘤医院淋巴肿瘤内科主任医师朱军教授接受记者采访时同样表示，PD-1抑制剂是近几年一个热门新药，因为它独特的作用机制，能够在淋巴、呼吸道、消化道、肺、肝等领域发挥作用。朱军同时指出，国外很多PD-1同类药已在我国获批，但价格比较高。所以需要我们有自主研发的新药，能够让老百姓用得上、用得起。
目前，国内PD-1研发“过火”也成为业界反思的问题之一。
“研发过火是真的，中国有几十甚至上百个类似的药物在开发。在美国，这是不可想象的，一般有几个就不错了，因为到后期再出现的药物，意义不大，一来可能无法上市，二来即便上市也很难赢得市场，因为市场已经饱和。”李治中直言，“重要的是，很多企业开发的时候就没有原创性，纯粹只是跟风。”
此外，朱军还强调，“新药的应用还有许多未知问题值得注意。如何控制用药剂量、与其他制剂联合使用以达到最好效果等，都需要临床试验中进一步探索。”
前途光明道路曲折
总有新方法值得期待
在清华大学医学中心细胞治疗研究所所长张明徽看来，今年的医学诺贝尔奖给了CTLA4和PD-1两种免疫负向调节分子的发现者，实至名归。但同时，华裔科学家陈列平先生最早倡导将PD-1抗体用于癌症治疗，才有了PD-1抗肿瘤的临床应用，贡献不低于两位获奖者。
有资料记载，1992年PD-1被发现。1999年当时还在梅奥诊所的陈列平在《自然医学》发表文章报道了B7家族的第三个成员B7-H1（就是日后名声大振的PD-L1）。评论认为，这项研究找到了一个对免疫反应发挥负调节作用的蛋白，非常关键。而且从2003年到2007年，陈列平连续发表多篇重要文章进一步表明PD-1和PD-L1抗体封闭技术对肿瘤治疗有非常好的效果，为日后将PD-1和PD-L1抗体应用于肿瘤免疫治疗奠定了非常重要的基础，但这段时间陈列平仍旧将PD-L1称为B7-H1。
“癌症免疫治疗前途是光明的。但不要低估了癌症的免疫抑制效应，敌人比我们想象的更强大，道路是曲折的。”张明徽强调。
免疫哨卡抑制剂动员患者体内的抗肿瘤应答机制来治疗肿瘤，其疗效自然受到患者内环境和肿瘤微环境的制约。如果说免疫哨卡抑制剂的疗效是“听天由命”，科学家正在探索是否可能通过基因工程修饰的免疫细胞和非免疫细胞来“逆天改命”？张晓实分析，通过模拟免疫杀伤过程，基因工程重组技术在体外将没有抗肿瘤效应的淋巴细胞或非淋巴细胞改造成具有免疫杀伤效应的细胞。这种根据肿瘤特性“量身定制”的基因工程重组细胞的靶向性和细胞特性不受患者内环境和和肿瘤微环境影响，是免疫细胞中的“变形金刚”和“超级队长”。如此一来，所有肿瘤患者都可能从免疫治疗受益。
张晓实介绍，目前多种研究正在进行中，CAR-T（抗原嵌合受体修饰的T淋巴细胞）就是典型代表，可通过基因工程重组技术使T淋巴细胞特异性识别和攻击带有特定标记（抗原）的肿瘤细胞。类似的技术还有TCR-T（T细胞受体修饰的T淋巴细胞）、taNK（靶向活化的自然杀伤细胞）、aNK（活化的自然杀伤细胞）、haNK（高亲和力自然杀伤细胞）和具有免疫细胞功能的非免疫细胞等。中国的CAR-T临床研究紧随美国，是世界上CAR-T临床研究项目数量第二的国家。
“我国免疫细胞治疗技术是距离世界先进水平仅有一步之遥。我们有理由相信，随着基因组技术、生物信息分析技术、人工智能和合成生物技术的进步，基因工程重组细胞将以其低毒、高效和长效的优势，成为肿瘤药物治疗的主力军。”张晓实说。
